8-åringen med sällsynt, dödlig sjukdom visar dramatisk förbättring av experimentell behandling
Den 8-åriga pojken minskade snabbt över bara några månader. I augusti 2023 körde han och spelade fotboll, men i september tog ofrivilliga muskelkontraktioner tag i båda vristerna. I oktober hade han tappat förmågan att springa och spela sport, och i slutet av november föll han ofta ner för att fysioterapeuter rådde sin familj att få honom en rullstol.
Genetisk testning bekräftade orsaken till barnets plötsliga försämring: han bar två mutantkopior av en gen som heter Hpdl. HPDL -proteinet hjälper till att göra en antioxidant, kallad koenzym Q10, som är avgörande för att mitokondrier fungerar, cellernas kraftverk.
HDPL -brister är sällsynta och kan variera i svårighetsgrad beroende på vilka mutationer en person bär. I pojkens fall är de tydliga symtomen på muskler spasticitet Och förlamning kom inte fram förrän efter hans åttonde födelsedag – men två av hans syskon hade dött i barndomen av en allvarligare form av tillståndet, präglat av hjärnskador och anfall.
Barnets föräldrar fruktade att han kunde möta samma öde, med tanke på att det fanns Inga tillgängliga behandlingar.
”De var så rädda när vi träffades,” sa Dr. Claire Milleren pediatrisk neurolog som specialiserat sig på rörelsestörningar vid NYU Langone Health. Vid den tiden, i november 2023, kunde barnet inte korsa sjukhuslobbyen utan att falla, och hans tillstånd blev märkbart sämre från en vecka till nästa.
Men med hjälp av Miller, andra NYU -specialister och speciellt tillstånd från Food and Drug Administration, startade barnet en experimentell behandling för sitt tillstånd som aldrig hade testats hos människor tidigare. Behandlingen inkluderar en molekyl som troligen fungerar genom att hjälpa kroppen att kringgå bristen på HDPL för att göra CoQ10, tror forskarna.
Släkt: Forskare upptäckte just en enda molekyl som kan behandla sällsynta, förödande mitokondriella sjukdomar
Inom en månad kunde pojken gå mer än en halv mil (1 kilometer) genom Central Park med sin familj. Spola framåt till idag, och han har gått med dem på en 4 mil lång (6 km) vandring och driver också pedalerna till en go-kart av sig själv. Hans styrka återgår, tillsammans med hans energi och uthållighet.
”Till och med små förbättringar – som att gå lättare eller ha mer energi – betyder mycket”, berättade hans familj, som vill förbli anonym, till Live Science i ett e -postmeddelande. ”Det är lugnande att veta att behandlingen gör en skillnad.”
För tillfället är planen att hålla barnet att ta den orala medicinen dagligen, och hittills har regimen inte haft några om biverkningar. Barnets medicinska team hoppas kunna testa behandlingen hos fler patienter med dessa HPDL -brister och sedan i en bredare grupp patienter med relaterade tillstånd som påverkar COQ10.
”För oss, att försöka en experimentell behandling gav vårt barn en chans i ett bättre liv”, sa familjen till Live Science. ”Och vi är tacksamma för att vi tog den chansen.”
Från mus till människa
Denna första-i-mänskliga kliniska prövning aktiverades genom att lova experiment i labbmöss, genomförda i laboratoriet för Dr. Michael Pacolden lektor vid avdelningen för strålningsonkologi vid NYU Grossman School of Medicine och Perlmutter Cancer Center. Några av dessa musexperiment beskrevs i en ny artikel som publicerades onsdag (9 juli) i tidskriften Naturtillsammans med detaljer om en-patientförsöket.
Innan deras senaste arbete hade Pacold Lab publicerade en studie hjälper till att packa upp en av rollerna som HPDL i mitokondrier. De fann att protein uppfyller det första steget i en kedjereaktion som slutar med skapandet av antioxidant Coq10. Sammanfattningsvis förvandlar HPDL en förening som kallas 4-HMA till en annan som kallas 4-HB, som sedan används för att bygga ”huvudet” för Coq10.
Man tror att CoQ10 hjälper mitokondrier att diffusa reaktiva molekyler som annars skulle skada dem, och det kan också vara avgörande för de processer som mitokondrier gör bränsle, berättade Pacold till Live Science. Den utför också andra funktioner i kroppen, särskilt i cellmembran, och när människor inte gör tillräckligt, kan den bristen orsaka utbredda problem, särskilt i energihungande organ Som hjärnan, njurarna och musklerna.
HPDL -brister faller också under det bredare paraplyet av Coq10 -brister, eftersom proteinet hjälper till att göra huvudet på denna antioxidant.
Coq10 är tillgängligt som ett tillägg, men mycket lite gör det i hjärnan när patienter tar det på detta sätt. Anledningen är inte helt förstått, men det är känt att antioxidanten är dåligt absorberad i tarmen, så lite gör det till blodomloppet och ännu mindre gör det över hjärnans skyddsbarriär eftersom molekylen är stor, sade Pacold. Det är också hydrofobt eller fet, vilket troligen hindrar sin rörelse genom kroppen, tillade han.
Av dessa skäl har forskare letat efter andra sätt att öka antioxidantens nivåer i centrala nervsystemet och därmed behandla dessa patienter. Den väg som definieras av Pacold och kollegor erbjöd en ledtråd om hur man gör det.
De testade sin idé i genetiskt konstruerade labbmöss som inte gör HPDL. Vid baslinjen utvecklar dessa möss allvarliga anfall och dör inom 15 dagar efter födseln. Att behandla mössen oralt med Coq10 räddar dem inte.
Så istället försökte teamet ge mössen 4-HMA och 4-HB, så de förbikopplade i huvudsak den saknade domino i kedjan. Om de behandlades tillräckligt tidigt efter födseln överlevde 90% av mössen med tanke på denna behandling så länge som normala laboratoriemöss – upp till 18 månader – och de visade endast begränsade neurologiska symtom, såsom PAW -svaghet.
”Hans uppgifter var oerhört övertygande för mig,” sade Miller om Pacolds resultat. När han såg fördelarna med behandlingen och bristen på biverkningar hos möss, enades Miller att det fanns en chans att samma molekyl kunde arbeta hos en person med HPDL-brist-nämligen den 8-åriga patienten hänvisade till sin klinik.
”Det verkade som om risken för att prova detta, även om det på ett sätt inte är kvantifierbart, var låg,” sade hon. ”Och fördelen var möjligen enorm, med förbehållet att ibland djurmodeller inte nödvändigtvis översätter väl till människor.”
Mer att lära sig
Liksom labbmössen tog det 8-åriga barnet en daglig behandling muntligt i en lösning upplöst i vatten. Patienten behandlades med endast 4-HB, delvis för att föreningen redan var tillgänglig i en ”mycket ren form”, konstaterade forskarna i sin rapport.
Barnet säger att medicinen är sur och smakar bättre förkylning, konstaterade Miller, men i stort sett är det ganska smakligt. Efter att ha påbörjat behandlingen i december 2023, nu, ”kan han praktiskt taget göra alla dagliga funktionella aktiviteter utom sport,” sa hans familj till Live Science.
Sammantaget tyder studie- och försöksresultaten på att behandlingen kan återställa funktionen och öka överlevnaden hos både möss och människor som saknar HDPL, Siegfried Hekimien professor vid avdelningen för biologi vid McGill University som inte var involverad i forskningen, berättade Live Science i ett e -postmeddelande.
Baserat på tillgängliga data ifrågasätter dock Hekimi om förbättringarna som ses i laboratoriemössen och den 8-åriga pojken är direkt relaterade till återställda CoQ10-nivåer eller till någon annan mekanism. Det kan hända att ökningarna i 4-HMA och 4-HB har sina egna effekter, oberoende av CoQ10, som ännu inte är helt förstått och faktiskt förklarar medicinens terapeutiska effekt. Vid denna tidpunkt skulle det vara spekulativt att föreslå att samma behandling kan behandla andra typer av CoQ10 -brister, hävdade Hekimi.
Studieförfattarna enades om att mer forskning behövs för att förstå exakt hur experimentbehandlingen fungerar.
Pacold betonade att denna experimentella behandling hittills har testats hos endast en patient. ”Det omedelbara nästa steget är att försöka få detta till fler patienter med denna sjukdom … och fastställa om svaret som vi såg hos detta barn är typiskt,” sade han.
Men för tillfället ser Miller anledning till hopp.
”Vi vet alla att forskning inte alltid visar sig som man hoppas, och livet inte blir som man hoppas,” sade Miller. Men ”Detta är en riktigt lycklig historia. Det här är en hjärtvärmande historia. Detta är ett barn som tycktes bli mycket, mycket sjuk av symtom på mycket kort tid och han gör så mycket bättre.”
Den här artikeln är endast för informationsändamål och är inte avsedd att erbjuda medicinsk rådgivning.
