Bästa någonsin karta över det mänskliga genomet avslöjar ”dolda” regioner i DNA
Tjugotvå år efter avslutandet av Human Genome Project har forskare avslöjat den mest expansiva katalogen med mänsklig genetisk variation som någonsin har sammanställts.
Över två nya artiklar som publicerades onsdag (23 juli) i tidskriften Nature, sekvenserade forskare DNA på 1 084 personer runt om i världen. De utnyttjade de senaste tekniska framstegen för att analysera långa sträckor av genetiskt material från varje person, sydde dessa fragment tillsammans och jämförde de resulterande genomerna i fin detalj.
Resultaten fördjupar vår förståelse av ”strukturella varianter” inom det mänskliga genomet. I stället för att påverka en enda ”bokstav” i DNA: s kod påverkar sådana variationer stora bitar av koden – de kan raderas från eller läggas till genomet eller omfatta platser där DNA har vänds runt eller flyttas till en annan plats.
Studierna har avslöjat ”dolda” funktioner i det mänskliga genomet som tidigare var för tekniskt utmanande att studera, sa Jan Korbelinterimschefen för European Molecular Biology Laboratory (EMBL) Heidelbergsom är medförfattare till båda nya tidningar. Till exempel innehåller stora delar av genomet koder som upprepas om och om igen, och dessa ansågs vara icke -funktionella.
”För cirka 20 år sedan tänkte vi på detta som” skräppost ” – vi gav det en mycket dålig term,” sa Korbel till Live Science. ”Det finns mer och mer insikten att dessa sekvenser inte är skräp,” och det nya arbetet belyser dessa långmaligerade DNA-sekvenser.
Dessutom är alla data som genererats i de nya studierna öppen tillgång, så andra i fältet kan nu ta ”resultaten, några av de verktyg vi har utvecklat och använda dem för deras syften för att förstå den genetiska grunden för sjukdom”, sa Korbel till Live Science. ”Jag tror grundligt att de framsteg som vi publicerar i naturen idag, en delmängd av dessa också kommer att göra det till diagnostik.”
Släkt: Människors ras- och etniska identiteter återspeglar inte deras genetiska förfäder
Över 1 000 genom
När det första utkastet till ett ”komplett” mänskligt genom publicerades 2003, saknades det faktiskt cirka 15% av dess sekvens på grund av tidens tekniska begränsningar. 2013 lyckades forskare stänga detta gap med ungefär hälften. Och slutligen, 2022, det första ”gaplösa” mänskliga genomet publicerades.
2023 publicerade forskare första utkast till en mänsklig pangenomsom införlivade DNA från 47 personer runt om i världen, snarare än att främst baseras på en persons DNA. Och samma år publicerade forskare Första Y -kromosom som någonsin hade sekvenserats från slut till sluteftersom det tidigare ”gaplösa” genomet fortfarande saknade den manliga könskromosomen.
Under de senaste åren har fältet fortsatt att gå vidare, tack vare ny teknik och ansträngningar för att utöka DNA -provtagning utöver populationer av mestadels europeisk härkomst. Dessa framsteg meddelade de två tidningarna som publicerades i naturen denna vecka.
I den första studien, forskare sekvenserat DNA för 1 019 personer representerar 26 populationer över fem kontinenter. För att analysera DNA samlade forskarna ”långa läsningar”, var och en sammansatt av tiotusentals baspar; Ett baspar motsvarar ett rung i spiralstegen i en DNA -molekyl.
”Med korta läsningar av cirka 100 baspar är det svårt att skilja mellan genomiska regioner som ser lika ut,” förklarade studieledare Jesus Emiliano Sotelo-Fonsecaen doktorand vid Center for Genomic Regulation (CGR) i Barcelona, Spanien. Det är särskilt sant i repetitiva regioner i genomet. ”Med längre läsningar, cirka 20 000 baspar, tilldelar varje läsning till en unik position i genomet mycket enklare,” sa han till Live Science i ett e -postmeddelande.
Mer än hälften av den nya genomiska variationen som upptäcktes i studien hittades i de knepiga repetitiva regionerna, inklusive i transposoner, även känd som hoppande gener. Transposoner kan hoppa till olika platser i genomet, kopiera och klistra in deras kod. Ibland, beroende på var de landar, kan de destabilisera genomet, införa skadliga mutationer och bidra till sjukdomar som cancer.
”Vår studie avslöjar att några av dessa transposoner kan kapa regleringssekvenser för att öka sin aktivitet, vilket bidrar till att förstå de biologiska mekanismerna bakom deras mutagenicitet,” eller förmåga att utlösa mutationer, studera medförfattare Bernardo Rodríguez-Martínen oberoende stipendiat vid CGR och en tidigare postdoc i Korbels EMBL -laboratorium, berättade för Live Science i ett e -postmeddelande.
De hoppande generna kan i huvudsak ta en tur med vissa regleringsmolekyler – långa icke -kodande RNA – och använda det tricket för att göra mycket mer kopior av sig själva än de vanligtvis skulle göra. ”Det är en mycket överraskande mekanism för oss,” sa Korbel.
Släkt: Forskare upptäckte just ett nytt sätt att celler kontrollerar sina gener
Från 95% till 99%
Den andra studien innehöll mycket färre genom – endast 65 totalt – men sekvenserade dessa genom mer omfattande än den första studien gjorde. Den första studien fångade cirka 95% av varje analys av genom, medan den andra studien genererade 99% -kompletta genom.
”Det kanske låter som en liten skillnad, men det är faktiskt enormt ur genomforskaren,” sa Korbel. ”För att få de senaste procentsatserna är det en stor prestation.”
Detta språng krävde olika sekvenseringstekniker samt nya analytiska tillvägagångssätt. ”Detta projekt använde banbrytande programvara för att montera genom och identifiera genetisk variation, varav mycket helt enkelt inte fanns för några år sedan,” medförfattare Charles Leeen professor vid Jackson Laboratory for Genomic Medicine, berättade Live Science i ett e -postmeddelande.
Sekvenseringsteknikerna inkluderade en som genererade långa läsningar med mycket få fel och en som genererade ultralongläsningar som var lite mer felaktiga. På bekostnad av att analysera färre genom gjorde detta tillvägagångssätt ändå den andra studien att fånga DNA-sträckor som helt missades i det första, sade Rodríguez-Martín.
Dessa ”dolda” regioner inkluderade centromererviktiga strukturer i centrum av kromosomer som är nyckeln för celldelning. När en cell förbereder sig för att dela, fästs fibrer till centromererna och drar sedan kromosomen i två. Studien fann att det i cirka 7% av centromererna troligen finns två platser där dessa fibrer kan fästa, istället för endast en.
”Kan det betyda att dessa kromosomer är mer instabila? För om spindeln [fiber] Fäst till två punkter, det kan bli förvirrat, ”sa Korbel. Det är en rent spekulativ idé, tillade han, men det är en som nu kan utforskas. Nästa steg kommer att vara att studera effekterna av dessa centromerevariationer experimentellt, med.
Se på
Problem med kromosomdelning kan leda till olika tillstånd. Till exempel ”Downs syndrom är resultatet av ett misstag av kromosomsegregering under celldelning i meios”, när celler delas för att bilda spermier och ägg, medförfattare Dr. Miriam Konkelen biträdande professor vid Clemson University Center for Human Genetics, berättade Live Science i ett e -postmeddelande.
Liksom den första studien gav den andra studien också en enastående titt på hoppgener och katalogiserade mer än 12 900. Utöver cancer kan hoppgener också utlösa Olika genetiska sjukdomar Genom att orsaka mutationer, såväl som att få mer subtila förändringar i hur gener är på och av, konstaterade Konkel. En bättre förståelse av mångfalden av hoppgener kan hjälpa till att packa upp sin funktion i människors hälsa och sjukdomar.
När man tittar på båda studierna kan forskare nu jämföra de nyligen sekvenserade genomerna med andra datasätt som inkluderar både genom- och hälsodata, konstaterade Korbel. Detta skulle vara det första steget mot att koppla de nyfundna strukturella variationerna till konkreta hälsoresultat och så småningom att integrera dessa insikter i medicinsk praxis.
”Vissa kliniska studier kommer inte att kunna ignorera dessa [sequencing] Tekniker eftersom de kommer att ge dem högre känslighet för att identifiera variation, ”sade Korbel.” Du vill inte missa varianter. ”
Det finns fortfarande mer arbete som ska göras för att förbättra de genomiska uppgifterna, tilllade Lee. Mer DNA kan införlivas från underrepresenterade populationer, och sekvenseringstekniker och programvara kan förfinas ytterligare för att göra processen mer effektiv och korrekt. Men under tiden markerar paret av nya studier en viktig teknisk prestation.
”Dessa avancerade verktyg utvecklades nyligen för att hantera de enorma mängderna med långlästa data som vi nu använder för varje genom,” sade Lee. ”För några år tillbaka var montering av en fullständig human kromosom från slut till slut, särskilt inklusive centromerer, praktiskt taget ouppnåelig eftersom programvaran och algoritmerna inte var mogna ännu.”
