Pocket-storleksmodell av ALS kunde bana väg för nya behandlingar
Forskare uppfann en fickstor modell av den vanligaste formen av amyotrofisk lateral skleros (ALS). ”Sjukdom-på-ett-chipet”, som gjordes med stamceller, kan bana väg för nya behandlingar för det progressiva tillståndet, säger forskarna.
I ALS bryts hjärnan och ryggradens celler som kontrollerar frivilliga muskelrörelser-kända som motorneuroner-ner och dör. Som ett resultat kan hjärnan inte längre skicka signaler till musklerna, vilket kan leda till symtom på muskelsvaghet och förlamning, samt problem med att tala, svälja och andas.
I en studie publicerad 3 juli i tidskriften Cellstamcellforskare avslöjade en ny modell av sporadiska ALS, som står för upp till 95% av ALS -fall och förekommer spontant utan en tydlig genetisk orsak eller känd familjehistoria. Plattformen efterliknar de tidiga stadierna av sjukdomen och gör det mer exakt än tidigare labbmodeller kunde.
För att bygga modellen samlade forskare blodceller från Young-början ALS-patienter, alla under 45 år, och friska manliga givare, vars celler användes för att bygga ett ”friskt” chip för jämförelse. Blodcellerna omprogrammerades i inducerade pluripotenta stamceller (IPSC), som kan förvandlas till alla typer av cell i kroppen. Stamcellerna förvandlades sedan till spinalmotorneuroner, vilket normalt möjliggör rörelse och degenereras i ALS.
En andra uppsättning iPSC: er förvandlades till celler liknande blodhjärnbarriär (BBB), som hjälper till att förhindra skadliga bakterier och toxiner från att komma in i hjärnan. Spinalneuronerna ympades i en kanal i chipet, medan BBB -cellerna placerades i en annan kanal.
Separerad av ett poröst membran perfunderades de två kamrarna med näringsrika vätska för att efterlikna kontinuerligt blodflöde. Det resulterande ”spinal-cord-chipet” upprätthöll båda uppsättningarna celler i upp till ungefär en månad och hjälpte neuronerna att mogna utöver vad modeller utan att flyta vätskor tillåtna.
Släkt: Forskare uppfinner 1: a ’vagina-on-a-chip’
Det grundläggande chipet var utvecklad av bioteknikföretaget emulerar och anpassas sedan för användning i ALS-modellen av forskare vid Cedars-Sinai i Los Angeles, Kalifornien.
Tidigare modeller av ALS använde också IPSC-härledda neuroner och strukturer som efterliknar de som finns i hjärnanmen de saknade dynamiskt flöde, vilket gjorde det svårt att fånga specifika aspekter av sjukdomen.
”Vår tidigare modeller var statiska, som en maträtt som satt still, och kunde inte skilja mellan ALS och friska celler, ”sa studerande medförfattare Clive Svendsenverkställande direktör för styrelsen för Governors Regenerative Medicine Institute vid Cedars-Sinai. ”Vi återskapade en in vitro [lab dish] Miljö som andas och flyter som mänsklig vävnad, vilket gjorde det möjligt för oss att upptäcka tidiga skillnader i ALS -neuroner. ”
Andra experter är överens. ”Till skillnad från de flesta labbmodeller som saknar vaskulära egenskaper och dynamiskt flöde förbättrar detta chip neuronhälsa och mognad,” sade Dr. Kimberly Idokoen styrelsecertifierad neurolog och medicinsk chef vid Everwell Neuro, som inte var involverad i studien. ”Det fångar tidiga sjukdomssignaler i ALS som ofta är svåra att upptäcka,” sa Idoko till Live Science i ett e -postmeddelande.
Med sina ALS och friska chips i handen analyserade forskarna aktiviteten för mer än 10 000 gener över alla celler. En av de mest slående resultaten var onormal glutamatsignalering i neuronerna inom ALS -chipet.
Glutamat är en viktig exciterande kemisk budbärare, vilket innebär att det gör neuroner mer benägna att skjuta och skicka ett meddelande till ytterligare neuroner; Dess motsvarighet, GABA, är hämmande. Teamet såg ökad aktivitet i glutamatreceptorgener och minskad aktivitet i GABA -receptorgener i motorneuronerna, jämfört med det friska chipet.
”Vi blev fascinerade av att hitta denna ökning av glutamataktivitet,” sade Svendsen. ”Även om det inte fanns någon synlig neurondöd, antar vi att denna hyperexcitabilitet kan utlösa degeneration i senare stadier.”
Detta konstaterande är i linje med långvariga teorier om ALSvilket antyder att den ökade glutamatsignalen bidrar till nervskador. Det motsvarar också mekanismen för ALS Drug Riluzolesom blockerar glutamat. Det nya chipet lägger till bevisen för denna mekanism och kan hjälpa till att avslöja hur det manifesteras i de tidigaste stadierna, innan symtomen skulle vara tydliga hos en patient, föreslog Svendsen.
Medan Idoko berömde modellen noterade hon att den saknar gliaceller-ytterligare nervsystemceller involverade i ALS-och fångar inte den sena degenerationen som ses i ALS. ”Men en modell som denna kan tänkas vara användbar för tidig läkemedelsscreening, för att studera hur ett läkemedel kan korsa en barriär som liknar blod-hjärnbarriären, som förberedelse för djur- eller mänskliga studier,” sade hon.
Teamet arbetar nu för att upprätthålla cellerna i modellen i upp till 100 dagar. De vill också integrera andra celltyper, som muskelceller, för att helt efterlikna ALS -progression. När motoriska neuroner dör av i sjukdomen slösar muskelceller också bort.
”Vårt mål är nu att bygga modeller där fler neuroner dör, så vi kan bättre kartlägga sjukdomsvägar och testa behandlingar i en mänsklig liknande miljö,” sade Svendsen. För tillfället erbjuder chipet ett fönster i ALS: s tidigaste molekylära förändringar och ett verktyg för att ta reda på hur man kan upptäcka och bromsa sjukdomen innan irreversibel skada inträffar.
